流行病学

1、传染源

患者和受感染动物是本病的主要传染源。马尔堡病毒可从患病的猴子传染给人类，但是目前仍然未查明该病毒在自然界的主要宿主，因为猴子受感染后比人类更易发病、死亡。1967年在马尔堡首次暴发的传染源系进口至德国和前南斯拉夫的乌干达绿猴，但在此后对多种品种的猴子进行实验性感染后，均即罹患严重疾病而死亡，因而推断这些动物并非病毒的自然宿主。研究人员已对数百种动物进行了检测，企图寻找那些可长期携带马尔堡病毒的动物宿主，然而至今尚未能确定该病毒的真正自然储存宿主。

2、传播途径

自然界病毒储存宿主的传播感染方式尚属未知，猴与人的续发传播则是在偶然的条件下发生的，而与患者密切的接触是造成该病毒人与人之间传播的主要途径。接触含有高浓度病毒的血液或其他体液（粪便、呕吐物、尿、唾液和呼吸道分泌物）极易造成感染，患者的皮肤和汗腺中往往含有高浓度的病毒，因而可知汗液也可以导致感染的传播。在马尔堡出血热病后的1～3个月，恢复期患者的分泌物中仍可分离到病毒，受感染甚至可在临床痊愈7周之后，通过精液传播给性伴侣。呼吸道的传播不能够排除或证实，是否存在气溶胶式的传播尚未确定。此外，调查显示在疾病潜伏期很少会发生传播。

3、易感人群

人群对马尔堡出血热普遍易感。以往大部分患者都是成人，5岁以下的儿童患者仅占10%左右。然而，2004年10月本病暴发于安哥拉时，儿童发病占了75%，且儿童的病死率较高。通常在感染2周后可产生中和抗体，从而获得免疫力，但能持续多长时间尚不清楚。高危人群为经常接触感染动物及患者尸体的人员，以及密切接触患者的亲属和医护人员。发病无明显季节性。曾在饲养非洲绿猴和黑猩猩的工作人员体内测出病毒抗体，但这些人员未曾发病，说明可能存在隐性感染者。1985～1987年在加蓬、喀麦隆、中非共和国、乍得、刚果、赤道几内亚等几个中部非洲国家对人群随机抽取血液进行检测，发现抗马尔堡病毒抗体的阳性率为0.39%。

4、流行特征

根据以往历次的疫情发作，均认为马尔堡病毒分布在非洲中部及东部国家，但近年疫情却发生在非洲西海岸的安哥拉，打破了以往地理分布的概念。应该说，在未明确马尔堡病毒的自然界储存宿主之前，其地理分布特征只能大致的划分到非洲大陆，而无法进一步的定位。本病全年均可发病，无明显的季节性。

临床类型和分类

病因与发病机制

（一）病因

马尔堡病毒属丝状病毒科丝状病毒属，在形态上与弹状病毒颗粒极为相似，但长度却超出很多。电镜下病毒体呈多形性，表现极长的丝状，有时可现分枝状或环状。病毒体长度有较大出入，一般300～1500nm，平均970nm，但也有长达14000nm者。但其直径较为一致，约80～100nm。病毒体表面上可见到间隔10nm、长7nm的棘状突出物。

马尔堡病毒的基因组为单股负链非节段RNA，长约19kb，编码7种病毒蛋白，包括核蛋白（NP）、病毒蛋白（VP）35、VP40、糖蛋白（GP）、VP30、VP24以及RNA依赖的RNA聚合酶。马尔堡病毒包膜上含有特异的糖蛋白，可与人体细胞表面的特异性受体结合而进入细胞内进行复制。该病毒可在多种组织细胞中生长、复制，包括恒河猴肾细胞、人羊膜细胞和鸡胚成纤维细胞等原代细胞，以及人宫颈癌细胞系细胞，非洲绿猴肾细胞、幼地鼠肾异倍体细胞等传代细胞。在细胞培养中，马尔堡病毒的复制对宿主细胞可造成损害，形成空斑病变。马尔堡病毒对人类有极强的感染性和致病力。马尔堡病毒对热有中度抵抗力，56℃30分钟不能完全灭活，但60℃1小时可使其感染性丧失。在室温及4℃下存放35日，其感染性基本不变，-70℃可以长期保存。一定剂量的紫外线、γ射线、脂溶剂、β-丙烯内酯、次氯酸及酚类等均可将其灭活。

（二）发病机制

马尔堡病毒感染的发病机制有两大突出的特点：一是急性期患者有高滴度的病毒血症，二是缺乏免疫（抗体）应答，用血清学方法难以查到特异性抗体。从理论上分析，用恢复期血清应该并不能有效地中和病毒，这与2003年春发生在我国流行的SARS不尽相同。一般病毒通过感染血液中的单核细胞在体内扩散，并很快在血管内皮和肝脏库普弗细胞中大量增殖。血管内皮细胞被破坏后形成渗出、血管阻塞、血栓形成及出血。病毒可侵犯所有器官，但以肝、脾受累最重，可发生严重的退行性病变和功能衰竭。单核-吞噬细胞系统受到刺激后，分泌产生大量的细胞因子（如TNF-α），从而造成血管通透性增加、凝血以及在疾病的晚期出现休克综合征。

病毒感染宿主细胞后既可以导致细胞的直接损伤，也可以通过与机体免疫系统相互作用导致细胞的间接损伤。直接损伤的机制是病毒和细胞表面的特异性受体结合，进入细胞内复制，通过病毒蛋白的毒性作用导致细胞凋亡。病毒间接损伤的机制包括：①病毒由入侵部位扩散至各系统，从而抑制机体固有免疫应答，包括树突状细胞和吞噬细胞对IFN-γ的应答。②由于病毒感染，影响了体液的免疫反应。③在整个感染过程中产生大量淋巴细胞凋亡，导致免疫抑制。④受感染的吞噬细胞产生多种介质，特别是细胞因子和趋化因子的释放导致血管功能失调、低血压，引发DIC和多器官功能障碍。

症状

马尔堡病毒出血热潜伏期为3～9日，在此期间病毒可能在淋巴结、脾以及各种器官固定组织中的吞噬细胞内复制。起病急骤，往往伴有严重的头痛和极度的乏力、不适感。肌肉酸痛非常常见。通常在发病第1日出现高热，体温可以升至38～39℃或更高，随后迅速表现为虚弱。大多数患者约在发病第3日出现严重水样腹泻、腹痛、抽筋、恶心、呕吐，腹泻可持续1周。此阶段患者常面容憔悴、眼睛深陷、表情淡漠以及极度萎靡，面容特征可描述为呈“鬼相”扭曲状。另外，在病程的第5日左右，大多数患者出现全身麻疹样斑丘疹，从面部、躯干开始，向四肢散布；3～4日后皮肤出现鳞片脱屑皮疹，无痒感。许多患者在5～7日内出现严重出血表现，而且经常是多个部位出血，最常波及胃肠道、肝和齿龈，这在大部分死亡病例的回顾分析中更为常见，出血和口咽部病变常预示致死者的预后。重症可出现持续高热、神经系统症状如嗜睡、脑膜刺激征等，有时也可致精神错乱、谵妄、抽搐，甚至昏迷等，而中枢神经系统症状的轻重也常常反映个体受病毒感染的强弱。死亡通常发生在症状出现之后8～9日，在此之前除严重失血外，患者也常见休克。本病的急性期一般在15日左右，能够挺过急性期的患者，多半可存活下来，但其恢复较缓慢，需要数周时间，伴不定时的头痛、胸痛、腹痛和乏力感，有时也伴有关节炎、结膜炎、听力丧失及睾丸炎等。

并发症

该病可并发休克、心衰、肾衰和肝功能衰竭等。

实验室检查

1、一般检查

发病早期即可检测到蛋白尿，转氨酶升高，以AST为主。血中白细胞计数及淋巴细胞减少，中性粒细胞增多，血小板计数减少，伴有反常的血小板凝聚现象。

2、病毒学检查

（1）抗原检测：ELASA法检测血清马尔堡病毒的N蛋白抗原阳性，可用于早期诊断。取皮肤组织进行活组织检查，可应用免疫组织化学法检测马尔堡病毒抗原。

（2）血清抗体检测：应用间接免疫荧光试验、ELISA法等检测抗马尔堡病毒IgM和IgG抗体，一般IgM抗体在发病后第7日出现，持续2～3个月，单份血清IgM抗体阳性即可诊断。检测急性期和恢复期双份血清IgG抗体，滴度增高4倍以上者也可诊断。

（3）病毒核酸检测：RT-PCR和实时PCR检测血清中的病毒RNA可用于早期诊断。

（4）病毒分离：最有效的方法是取急性期血标本接种于Ve-ro?E6细胞培养，而后进行病毒分离。血清、活检组织、尿及咽拭子等标本的收集须在最高安全防护措施的保证下进行，而只有达到生物安全度4级（BSL-4）标准的实验室才能进行马尔堡病毒的分离与鉴定。

诊断要点

本病的诊断依据流行病学史、临床表现以及实验室检查，确诊有赖病毒抗原检测、病毒分离和病毒核酸检测等。对来自马尔堡出血热疫区或接触过新输入的非洲非人灵长类动物的人员，急骤起病，发热伴头痛、乏力、全身肌肉疼痛等全身中毒症状及出血症状，使用抗生素和抗疟药治疗效果不明显的患者，应高度怀疑为马尔堡病毒出血热。如发现马尔堡病毒的N蛋白抗原阳性，病毒RNA阳性，以及从患者的标本中分离出病毒，即可确诊。

鉴别诊断

1、拉沙热

发病缓慢，早期咽、喉痛，晚期脸肿是其特征，可作疑诊鉴别。

2、疟疾

血涂片找到疟原虫即可诊断，抗疟治疗有效。

3、伤寒

发病缓慢，肥达试验阳性，血、粪或骨髓培养可见伤寒杆菌，敏感抗生素治疗有效。

4、其他出血热

靠详细的流行病学调查及病原学检测才能区分。

治疗

（一）治疗

目前尚无特效的治疗，主要以支持治疗为主。

1、首先应尽快明确诊断和隔离患者

给予患者高热量、适量维生素流食或半流食。补充足够的液体和电解质，输液应以等渗液和盐液为主，常用的有平衡盐液和葡萄糖氯化钠溶液等，以保持水、电解质和酸碱平衡。如给早期患者注射恢复期患者的血清，可能有效。

2、同时应积极对并发症进行治疗

有明显出血者应输新鲜血，以提供大量正常功能的血小板和凝血因子。血小板计数明显减少者，应输注血小板。对合并DIC的患者，可予肝素钠等抗凝药物治疗。心功能不全者应用强心药物。少尿者，可按急性肾衰竭处理：限制入液量，应用利尿药，保持电解质和酸碱平衡，必要时采取透析治疗。肝功能受损者可给予护肝治疗。重症患者可酌情给予抗生素以预防感染。

（二）预后

急性期并发症有心肌炎、细菌性肺炎预后极差，病死率50%以上。

日常护理

1、做好隔离，切断传播途径，家属与患者接触后应及时进行清洁。

2、适当进行锻炼，增强机体的抵抗力，注意预防感冒，防止感染的发生。

3、注意个人与环境卫生，保持室内空气流通，做好皮肤清洁。

4、由于传染性疾病使患者产生自卑心理，需要患者了解疾病知识，以积极乐观的心态对待。

防治措施

日前尚无有效的疫苗可预防马尔堡出血热，控制传染源是预防和控制马尔堡出血热最重要的措施，因此要加强国境卫生检疫，严防本病传入我国。

1、预防性措施

（1）加强输入性马尔堡出血热的监控：检验检疫机构对来自疫区人员应严格采取检疫措施，加强健康申报、体温检测、医学巡查等工作，对发现的可疑病例应当实施隔离等必要措施。对有明确暴露史的应实施21日的医学观察，进行留验处理，每日监测体温。并立即通知当地卫生部门开展患者救治和疫情调查处理工作。要加强对入境动物的检疫工作，特别是对从疫区输入的非人灵长类动物要严格检疫。

（2）对疫区旅游者和医务工作人员开展健康宣传教育：前往马尔堡出血热疫区的旅行者应具备基本防病知识，避兔密切接触带毒灵长类动物和患者。到疫区卫生保健机构工作的医务人员应全而了解流行情况和防病知识，避免接触灵长类动物，与可疑患者接触时要采取必要的个人防护措施。离开疫区的人在出发后21日之内，一旦出现发热性疾病，应立即就医，向医生告知疫区旅行史。

（3）密切关注马尔堡出血热的流行动态：卫生部门和检疫部门要提高警惕，密切注视国外疫情变化，尤其是非洲国家的流行情况，及时掌握疫情的动态信息。

2、疫情控制措施

各级医疗机构一旦发现疑似马尔堡出血热病例后要立即报告当地疾病预防控制中心，使卫生行政和疾控部门尽早掌握疫情并采取必要的防控措施。

（1）病例和接触者管理：对疑似病例及其接触者应就地实行留验医学观察，确诊病例必须在传染病专业医院进行严格隔离治疗，隔离区内采取呼吸防护措施。男性患者性生活时必须戴避孕套，否则应禁止性生活至少3个月，直到精子检查无病毒为止。WHO建议有明确暴露史的旅行者应该按接触者对待，实施21日的隔离监测，在此期间每日监测体温，观察可能发生的临床表现，并做适当的实验室检查。

（2）防止医院内感染：一是加强个人防护。凡是接触、护理染疫动物和患者以及进行疫点处理的工作。二是对患者的排泄物及污染物品均严格彻底消毒，患者的排泄物、分泌物、血及患者接触过的所有物品以及血液检查用的试验器械、可疑污染场所，都要选择敏感消毒剂进行喷洒、喷雾或熏蒸消毒处理常用消毒剂有0.5%的次氯酸钠溶液、过氧乙酸、甲醛或加去污剂的石炭酸等，其他方法有高压消毒、焚化或煮沸，还可用紫外线做空气消毒。患者死亡后，应尽量减少尸体的搬运和转运，尸体应用密封防漏物品包裹，及时焚烧或就近掩埋。必须转移处理时，也应在密封容器中进行。需作尸体解剖时，应严格实施消毒隔离措施。患者使用过的衣物应进行蒸气消毒或焚化。

（3）加强实验室生物安全：所有涉及马尔堡病毒活病毒的操作必须在BSL-4级实验室中进行。实验室检验应在生物安全柜内进行，如果没有生物安全三级以上的试验条件，则尽可能减少检验次数，操作时做好个人防护。

（4）流行病学调查：该病的潜伏期可短至3月，因此必须迅速开展接触者追踪调查。凡在患者传染期内可能密切接触的所有人员都应进行隔离观察：每日测量两次体温，直至最后一次接触3周后，一旦体温高于38.3℃，则应立即进行隔离治疗。所有与患者接触的动物都应进行登记、追踪、隔离、观察。

（5）开展公众宣传教育：开展公众宣传教育，正确预防，减少恐慌，积极、广泛地宣传马尔堡出血热的防治知识，避免疫情发生后引起不必要的社会恐慌。使公众正确对待事件的发生，及时、有效地采取预防手段。