先天性肾上腺皮质增生症（congenitaladrenalhyperplasia，CAH）是因肾上腺皮质激素生物合成酶系中某一或几种酶的先天性缺陷，而致肾上腺皮质激素合成不足所致的一组疾病，呈常染色体隐性遗传。其临床表现和生化改变取决于缺陷酶的种类和程度，可表现为糖、盐皮质激素和性激素水平改变，及因此而致的相应临床表现、体征和生化改变，如胎儿生殖器发育异常、钠平衡失调、血压改变、生长迟缓等。

流行病学

CAH是常染色体隐性遗传病，患者为纯合子，父母为杂合子，每生育一胎，1/4的可能性为CAH纯合子患儿。21-OHD是CAH中最常见的类型，占90%以上，其发病率为1/4500新生儿；其次为11β-羟化酶缺乏症，约5%～8%，期发病率约为1/5000～7000新生儿，其他类型罕见。不同种族CAH的发病率有很大差别。最近新生儿筛查统计，全世界21OHD发生率为1/13000，北美1/15000，欧洲国家为1/10000～1/14000，日本为1/21000，菲律宾1/8437，台湾1/11690，泰国1/29281。美国的阿拉斯加州人，爱斯基摩人，其发生率1/300～1/700。21-OHD杂合子发生率1/60，其中1/3为Ashkeazic犹太人，1/4为西班牙人，1/5为南斯拉夫人；白种人携带者1.2%～6%。非典型21-OHD在白种人其发生率约1/1000～1/500；日本新生儿筛查统计，非典型者为1/100000；Speiser等报道，犹太人发生率较高1/21，其他如西班牙人、南斯拉夫人、意大利人相对发病率较高，其他白种人1/1000，主要是白种妇女，故也有种族差别。从性别上看，女性患者多于男性，女∶男为2∶1。

临床类型和分类

病因与发病机制

1、21-羟化酶缺乏症（21-OHD）

21-羟化酶缺陷使孕酮和17-羟孕酮不能转化为脱氧皮质酮和11-脱氧皮质醇，造成皮质醇和醛固酮合成障碍，皮质醇减少故对下丘脑-垂体的负反馈作用减弱而致21-羟化酶前的皮质醇前体物（包括17-羟孕酮、孕烯醇酮、17-羟孕烯醇酮和孕酮）产生过多。过多的前体物转化为肾上腺雄激素（包括脱氢表雄酮DHEA、△4-雄烯二酮和睾酮）。目前，对21-羟化酶缺乏症的分子遗传病因已基本明确。21-羟化酶（即P450C21）的结构基因CYP21编码P450C21和另一个假基因CYP21P，均位于第6号染色体短臂（6p21.3）邻近于编码HLAⅢ类抗原区的人血清补体第4成分的两个异形体C4B和C4A基因。CYP21和CYP21P各含10个外显子。其外显子核苷酸序列中98%相同，内含子96%相同。致21-羟化酶缺乏症的基因突变皆为CYP21和CYP21P之间各种类型重组或融合所致。

2、11β-羟化酶缺乏症（11β-OHD）

11β-羟化酶是肾上腺皮质生物合成糖和盐皮质激素所共同需要的。人类有两种11β-羟化酶的同工酶，即CYP11B₁和CYP11B₂，其编码产物皆为P450皮质酮甲基氧化酶，参与皮质醇和醛固酮的生物合成。因而，一旦基因缺陷，11-脱氧皮质醇11不能发生位羟化，皮质醇产生受阻，而脱氧皮质酮（DOC）11位、18位羟化和18位氧化也不能发生，则醛固酮产生受阻。皮质醇合成受阻，则反馈性ACTH增加，故皮质醇和醛固酮前体物质增加，并转入肾上腺雄激素合成，同时DOC作为一种弱的理盐激素能抑制肾素，进一步降低醛固酮。CYP11B₁基因突变可致皮质醇合成缺陷，产生11β-羟化酶缺陷症而CYP11B₂基因突变可致醛固酮合成缺陷。而CYP11B₁基因与CYP11B₂基因之间若发生交叉重组所形成的杂交基因可产生糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症。

3、3β-羟类固醇脱氢酶（3β-HSD）缺陷症

3β-HSD是催化相对无生物活性的△5-前体物向具生物活性△4-肾上腺和性类固醇转化的必需酶。它具有双重功能：3β-羟类固醇的脱氢和3-氧类固醇的异构化作用。若缺陷，则△5-孕烯醇酮不能转化为孕酮，17α-羟孕烯醇酮不能转化为17-羟孕酮及孕酮和Δ4-雄烯二酮，以致皮质醇、醛固酮和雄激素合成皆受阻，而DHEA和Δ4-雄烯二酮等增加。本病为单基因常染色体隐性遗传性疾病

4、17α-羟化酶/17，20-裂解酶缺陷症

本病为常染色体隐性遗传，由于编码该酶的CYP17A基因突变而致病。CYP17A基因为单拷贝基因，全长约13kb，含8个外显子和7个内含子，位于第10号染色体的长臂（10q24-q25）。CYP17A基因突变有多种形式，不同突变位点所致本症的临床表现也有不同。CYP17A基因编码17α-羟化酶和17，20裂解酶，该两酶均参与肾上腺和性腺中类固醇的生物合成，基因突变使酶的活性下降或丧失，引起不同程度的肾上腺皮质醇及性激素合成下降，而盐皮质激素特别是皮质酮和DOC的合成增加，以致钠潴留。

5、胆固醇碳链酶（P450_SCC）缺陷症

本病因CYP11A基因突变而致P450_SCC。蛋白活性部分和完全缺失所致，为常染色体隐性遗传性疾病。胆固醇碳链酶（P450）至少包括三种功能：20，22-位羟化和20，22碳裂解酶作用，使胆固醇转化为孕烯醇酮。因而该酶缺陷使所有的C-18、-19、-21类固醇，包括盐、糖皮质激素和性激素均合成障碍，而ACTH和PRA水平明显增加。

症状

1、21-羟化酶缺乏症（21-OHD）

按临床表现可分为单纯男性化型、失盐型和非经典型等三种亚型。

（1）单纯男性化型：约占21-OHD的25%，21-羟化酶不完全缺陷，可少量合成皮质醇和醛固酮，故仅表现为雄激素过多所致的男性化表现。女孩出生时外生殖器即出现不同程度的假两性畸形：阴蒂肥大、阴唇融合和尿生殖窦。此症是女性假两性畸形的最常见原因。男孩表现为同性性早熟，出生时多无症状，因持续雄激素刺激，6月龄时生长加速并性早熟，4～6岁时更甚，表现为阴茎大，出现阴毛、腋毛、痤疮、变声等，躯体高大而肌肉强健，若“小大力士”，但因骨骺闭合过早，以致最终身高低于预期身高。女性常原发性闭经或月经不规则，多不育常伴多毛；男性出现小睾丸和无精子症。若能及时外源性糖皮质激素替代治疗，这些临床表现均可改善或纠正。

（2）失盐型：约占21-OHD的50%，21-羟化酶完全缺乏，表现为雄激素过多伴醛固酮缺乏和肾素活性增加症状。低血钠、高血钾和高尿钠，血容量降低，低血压，脱水和代谢性酸中毒等表现。甚或出现严重的“失盐危象”，即在出生后2周内，发生低血容量、低血糖的肾上腺危象。若未及时诊断和治疗，患儿可很快出现休克甚至死亡。

（3）非经典型或称迟发型：约占25%，与经典型相比，21-羟化酶缺陷的程度较轻，故临床表现也轻。一般女婴不会出现明显的假两性畸形。其分子病因可能为基因轻微突变的纯合子或一个等位基因有严重突变而另一个等位基因仅有轻微突变的杂合子。故其临床表现差异甚大。可于任何年龄发病并逐渐加重。虽一般无外生殖器畸形，但可出现雄激素过多所致的其他男性化表现。

2、11β-羟化酶缺乏症（11β-OHD）

（1）经典型：因DOC增加，可岀现高血钠、低血钾、碱中毒及高血容量等症状，约2/3的本症患者出现血压升高，同时不同程度的男性化表现。少数患者可出现盐皮质激素缺乏的表现即轻度的失盐症状。男性化表现与21-羟化酶缺陷症的临床表现。

（2）非经典型：患者的血压往往正常或轻度升高，出生时的外生殖器一般正常，女性患者在青春期前后可出现轻度阴蒂肥大、多毛和月经稀少等高雄激素血症的表现。

3、3β-羟类固醇脱氢酶（3β-HSD）缺陷症

（1）经典型患者：因肾上腺和性腺中3β-HSD的活性甚低，故在男性（染色体核型为46XY）患者中，虽然肾上腺外的3β-HSD可使DHEA在外周组织中转化为活性较强的雄激素，但其男性分化仍不全而出现男性假两性畸形，表现为不同程度的小阴茎，尿道下裂，泌尿生殖窦或肓端阴道而睾丸常位于阴囊中。青春期男性多有乳房发育。在女性患者中则出现轻、中度的男性化（阴蒂肥大、阴唇融合等）女性假两性畸形。多数患者因醛固酮分泌不足，可伴有失盐的表现。

（2）非经典型者：病情一般较轻，女性患者常有多毛、痤疮、月经稀少和不育等雄激素过多的表现。在多囊卵巢综合征妇女中，约有50%为本病，ACTH兴奋试验有助于两者的鉴别。

4、17α-羟化酶/17，20-裂解酶缺陷症

由于皮质醇和性激素合成受阻，而DOC和皮质酮增加，临床表现为血容量增加、高血压、低血钾、碱中毒及性发育异常，可轻度肾上腺皮质功能不全。男性患者可出现完全的假两性畸形，如外生殖器可为幼稚型女性，有肓端阴道、尿道下裂，但无子宫和卵巢，可有隐睾，也可见男性乳房发育。女性患者出生时性分化似无异常，但在青春期，明显性幼稚，表现为第二性征不发育、原发性闭经、无阴毛和腋毛，骨龄延迟，因而身高较高。

5、胆固醇碳链酶（P450SCC）缺陷症

该病患者起病较晩，该病患者出生时无异常，因母体的类固醇激素可通过胎盘满足胎儿的需要，出生后第二周左右出现严重的失盐表现，如昏睡、呕吐、腹泻、脱水、体重下降、低血压、低血钠、高血钾、高尿钠和代谢性酸中毒、色素沉着等。如未经及时诊断和治疗，患儿往往迅速死于肾上腺危象。

并发症

随着骨骺成熟提前、早闭，导致成人身高明显低于正常；出现不同程度的肾上腺皮质功能不足表现，如呕吐、腹泻、脱水和严重的代谢性酸中毒，难以纠正的低血钠、高血钾症，导致血容量降低、血压下降、休克，循环功能衰竭；睾丸发育欠佳，无精子或少精子症；男性患者伴有真性性早熟，女性患者月经初潮延迟、继发性月经过少或闭经；引起男女生育能力下降等。

实验室检查

1、21-羟化酶缺乏症（21-OHD）

ACTH兴奋试验可助诊断，也是区分各种临床亚型的最好生化检验指标，还可初步区分21-羟化酶缺乏症家系成员中的杂合子携带者与正常人。本病患者尿游离皮质醇、肾上腺雄激素（DHEA和Δ4-A）和17-酮类固醇排泄量增加，血浆肾素活性升高，限钠摄入后更高等。

2、11β-羟化酶缺乏症（11β-OHD）

11β-羟化酶缺乏症的血浆DOC水平增高，使血浆肾素活性被抑制而降低，是本病的特征性生化改变，血浆肾上腺雄激素（包括DHEA、△4-A和睾酮）水平升高。非经典型者可没有上述生化异常，在ACTH兴奋试验中，血11-去氧皮质醇和DOC可明显升高。

3、3β-羟类固醇脱氢酶（3β-HSD）缺陷症

本病患者的血浆△5-类固醇如孕烯酮、17α-羟孕烯醇酮和DHEA水平升高，尿中△5-类固醇的代谢产物如孕三醇和16-孕三醇水平升高以及血浆或尿中△5/△4-类固醇比值升高。在某些非经典型患者中，可能上述指标变化不显著，则需进行ACTH兴奋试验来确诊。在ACTH刺激后，血浆17α-羟孕烯醇酮、DHEA和24h尿中17-KS水平均显著升高，17α-羟孕烯醇酮/17α-OHP比值以及17α-羟孕烯酮/皮质醇比值均＞正常均值+2SD。

4、17α-羟化酶/17，20-裂解酶缺陷症

患者血浆17α-羟类固醇类（包括皮质醇、11-去氧皮质醇、17α-羟孕酮、雄激素、雌激素等）水平极低或测不出，24小时尿中17-KS和17-OHCS排泄量极少而且在ACTH刺激下也不增高，而血浆孕烯醇酮、孕酮、DOC、皮质酮及其18-羟化物均增高，对ACTH刺激呈过强反应而受外源性糖皮质激素的抑制。血PRA和醛固酮水平极低，同时可伴低血钾和碱中毒。在糖皮质激素治疗后，可随着DOC下降而回升至正常水平。18-羟皮质酮/醛固酮的比值增高具诊断价值。

诊断要点

1、21-羟化酶缺乏症（21-OHD）

本病诊断主要依据临床表现、生化改变和基因突变检测。尤应注意症状轻微的非经典型者，细致体检发现轻微症状，并对疑诊者依靠实验室检查确诊。ACTH兴奋试验可助诊断，方法：静脉给予人工合成的ACTH，剂量为新生儿100μg，2岁以下为150μg，2岁～成人为250μg；给药前、后60分钟分别测血浆17-羟孕酮和皮质醇。若ACTH兴奋后血浆皮质醇显著下降而17-羟孕酮显著增高，则诊断可确定。然非典型患者，血浆皮质醇和17-羟孕酮基础值可正常或轻度升高，兴奋后皮质醇无反应或仅轻度增高而17-羟孕酮可显著增高。基因诊断是本病及基因携带者诊断的金标准，因此应对家系成员或疑似病例进行基因突变检测，以便作出基因诊断。

2、11β-羟化酶缺乏症（11β-OHD）

如临床同时出现男性化和高血压就应疑及本病，经典型病例如实验室检查发现尿DOC、17-KS增高，若给予糖皮质激素治疗后血压下降而尿中DOC和17-KS也同时下降则诊断即可确立，但在非经典型者，临床无明显高血压和男性化表现者，诊断较为困难，应进行ACTH兴奋试验和基因突变检测才能确诊。

3、3β-羟类固醇脱氢酶（3β-HSD）缺陷症

经典型有特征性的高血压、失盐和男性化表现，及血尿生化的特征性改变，诊断较易。而非经典型的临床表现轻微，则需实验室有关检查，基础和ACTH兴奋下17α-羟孕烯醇酮/17α-OHP比值升高是重要的诊断依据。若需排除肾上腺或卵巢分泌类固醇的肿瘤，则行地塞米松抑制试验和炔诺酮试验，本病可被抑制而肾上腺或卵巢分泌性肿瘤均不受抑制，应进一步CT或MRI明确诊断。

4、17α-羟化酶/17，20-裂解酶缺陷症

若临床发现男性假两性畸形或女性第二性征不发育，原发性闭经同时伴低血钾，代谢性碱中毒和低肾素性高血压，则应疑及本病。若血、尿中的激素水平发生上述改变，诊断即可确立，若表型和生化改变不典型，则应进行ACTH或hCG兴奋试验以明确诊断。

鉴别诊断

1、21-羟化酶缺乏症与11β-羟化酶缺乏症（11β-OHD）鉴别

11β-羟化酶缺乏是CAH第二位常见的类型，当CYP11B₁基因缺陷时，导致11β-OHD所致CAH，肾上腺11-脱氧皮质醇（S）不能转变为皮质醇（F），脱氧皮质酮（DOC）不能转变为皮质酮（S），最终不能合成Aldo，致使血DOC及S浓度增高，DOC也是较强的潴钠激素，可引起高血钠，低血钾，高血压，碱中毒，通过反馈作用，肾素-血管紧张素受抑制，使Aldo合成减少，血PRA及Aldo水平下降。由于皮质醇合成受阻，可出现肾上腺皮质功能减低症状，ACTH水平增加，雄激素即DHEA、△4-A、睾酮、尿17-KS水平增高，出现类似21-OHD的高雄激素症状和特征。

2、失盐型21-OHD与慢性肾上腺皮质功能不全（Addison病）鉴别

Addison病有失盐、皮质醇减低、性激素降低，无男性化症状，且17-OHP正常。

3、单纯男性化型CAH与下列疾病鉴别

（1）男性者应与真性性早熟鉴别：外生殖器形态类似，但后者睾丸和阴茎同时增大，接近青春发育，17-KS及睾酮达青春期水平，但17-OHP正常，FSH，LH增高。

（2）女性该型CAH需与真两性畸形鉴别：虽外生殖器均可男性化，但后者血17-KS与睾酮等雄激素水平可正常。

（3）肾上腺雄性化肿瘤：出生后雄性化症状逐渐发展，血雄激素水平可增高，17-OHP正常，B超或CT可发现一侧肾上腺肿块。

4、女性非典型21-OHD与多囊性卵巢综合征鉴别

后者多发生于生育年龄妇女，具有高雄激素症状和体征，且有胰岛素抵抗现象；B超显示有多个卵巢囊肿。

治疗

（一）治疗

1、及时纠正水，电解质紊乱（针对失盐型患儿）

静脉补液可用生理盐水，有代谢性酸中毒则用0.45%氯化钠和碳酸氢钠溶液，忌用含钾溶液。重症失盐型需静脉滴注氢化可的松，若低钠和脱水不易纠正，则可肌肉注射醋酸脱氧皮质酮（DOCA）或口服氟氢可的松，脱水纠正后，糖皮质激素改为口服，并长期维持，同时口服氯化钠。其量可根据病情适当调整。

2、长期治疗

（1）糖皮质激素替代治疗：为各种类型CAH共同的主要治疗方法。给予适量的外源性糖皮质激素既可替代内源性糖皮质激素的不足又可反馈抑制ACTH过量分泌而减少各种前体物质的过多分泌和肾上腺皮质增生，从而达到改善症状的目的。通常选用氢化可的松口服，起始剂量应能足够抑制ACTH，待各种生化改变和临床表现取得显著改善后，逐渐减量至维持量（一般为氢化可的松20～40mg/d，分两次口服，应强调剂量的个体化），终身使用，但在各种应激情况下均应酌情增加剂量。

（2）盐皮质激素替代治疗：对于伴有失盐表现的CAH者，必须在补充糖皮质激素同时还需要应用适量的盐皮质激素替代治疗。在适当增加每日的饮食中食盐量的同时，给予一定量的9α-氟氢可的松（常用剂量婴幼儿为0.05～0.15mg/d，年长儿和成人为0.15～0.30mg/d）。但在绝大多数失盐型CAH患者，成年后可停止盐皮质激素的替代治疗。

目前本症患者的激素替代疗法仍为终身性的。故应定期监测相关的生化指标、身高、血压等，随时调整所需剂量。

3、手术治疗

性分化异常的纠正需合理和审慎，应依据染色体核型、内外生殖器的特点，家庭、社会、患者心理等综合因素确定。性别确定后才进行相应的整形手术。男性患儿勿需手术治疗。女性两性畸形患儿宜6个月～1岁阴蒂部分切除术或矫形术。

（二）预后

1、肾上腺危象

是对生命的惟一威胁，可发生于未经治疗的失盐型婴儿。

2、生长的影响

由于在治疗前雄激素分泌增多生长过快，骨成熟提前，使骨骺早闭合，可导致身矮，非失盐型男病儿易延误诊断而致身矮，使用皮质激素过量，也常引起矮小。

3、性发育和生育影响

造成性发育和生育影响主要在于治疗的不适当所造成。

本病征如能早期予以适当治疗，预后尚好，可有正常的生长发育和生育力。

日常护理

1、严密监测病情变化

失盐型患儿就诊时多有明显脱水，甚至休克，存在严重的水及电解质的紊乱，所以应迅速建立静脉通路，快速补液，并准确记录24小时出入量，随时评估脱水状态缓解情况；配合医生准确及时采集血标本；存在高钾血症的患儿应密切监测生命体征，并给予对症处理。

2、做好用药的观察与指导

本病为先天性疾病，必须终身服用氢化可的松或氟氢可的松替代治疗。应向家长及患儿讲解用药的重要性以及用药过程中的注意事项，指导患儿及家长及时准确的应用药物。在感染、创伤、手术等应激情况下，人体对肾上腺皮质激素需要量增加，因此，要适当增加口服制剂，一般需要达到维持量的2～3倍，以防肾上腺危象的发生。

3、预防感染

应用肾上腺皮质激素后，患儿免疫功能下降，感染机会明显增加，应加强基础护理，严格无菌操作，并鼓励患儿进行适当的身体锻炼，避免与传染病患儿接触，减少感染机会。

4、心理护理

因患儿需要终身服用激素替代治疗，家长会担心患儿病情危重以及激素应用的不良反应，应主动给予家长关心和安慰，讲解疾病相关知识，使其正确面对，取得配合。

5、健康指导

（1）向患儿及家长介绍疾病相关知识及护理方法，以取得患儿就家长的配合，减轻其心理负担和顾虑。

（2）用药指导：告知患儿所用药物为激素类药物，必须连续服用，改变剂量必须经过医生同意。指导患儿根据医嘱按时服药，定期复查，以便医生更改药量。

（3）产前诊断：告知家长本病可通过产前相关检测进行诊断，可避免为患儿家庭带来精神及物质上的巨大压力。

防治措施

1、新生儿CAH的筛查

（1）主要指新生儿21-OHD的筛查诊断。目的是预防危及生命的肾上腺皮质危象以及由此导致的脑损伤或死亡、预防女性患儿由于外生殖器男性化造成性别判断错误，预防过多雄激素造成的以后身材矮小，心理、生理发育等障碍，使患儿在临床症状出现之前及早得到诊治。

（2）新生儿CAH筛查方法是对每位出生的婴儿在生后3～5天，于足跟采血，滴于特制的滤纸片上，通过用各种检测方法，如酶联免疫吸附法（ELISA），荧光免疫法等测定滤纸血片中17-OHP浓度来进行早期诊断。正常婴儿出生后17-OHP可＞90nmol/L，12～24h后降至正常。17-OHP水平与出生体重有一定关系，正常足月儿17-OHP水平在30nmol/L以下，出生低体重（1500～2700g）为40nmol/L，极低体重（＜1500g）为50nmol/L，出生后的新生儿如合并某些心肺疾病时17-OHT也会上升，由于上述原因可导致假阳性率和召回率升高。一般筛查时17-OHP＞500nmol/L为典型CAH，150～200nmol/L可见于各种类型的CAH或假阳性。17-OHP筛查的阳性切割点仍应根据各实验室方法制定，并通过长期观察、总结经验来加以调整。阳性病例需密切随访，通过测定血浆皮质醇、睾酮、DHEA、DHA及17-OHP水平等以确诊。

2、产前诊断和治疗

对CAH先症者及父母应进行21羟化酶基因分析。当母亲再次怀孕时，于孕4～5周时，口服地塞米松，在孕9～11周时，绒毛膜（CVS）活检做染色体检测，DNA进行CYP21B基因分析，如上述结果提示该胎儿为男性，杂合子或正常胎儿，可中断地塞米松治疗。羊水检测提示胎儿为女性纯合子患儿的可能性大时，那么地塞米松治疗至胎儿出生为止。