肺奴卡菌病（pulmonarynocardiosis）是由腐生性需氧的放线菌纲中的奴卡菌属病原体所引起的亚急性或慢性肺炎，是免疫受损宿主机会感染的主要原因。患者常因吸入病原体至肺部而致病，并可引起全身性播散。易感者以免疫功能受损者为主，其主要表现为咳嗽、咳痰、发热、食欲减退、体重减轻及乏力不适等，而呼吸困难、胸痛及咯血则相对少见。约20%～45%的患者可出现肺外受累，并以中枢神经系统、皮肤及软组织多见。病程较长，一般持续1周到数周。

流行病学

1888年EdmondNocard首次于患慢性鼻疽的病牛体内分离出鼻疽奴卡菌。1890年Eppinger首次描述了表现为肺炎和脑脓肿的人类奴卡菌病。20世纪上半叶期间人类奴卡菌病少见报道，但此后有关该病的报道明显增加。奴卡菌病散发于世界各地。据Beaman等1976年报道，美国每年诊断奴卡菌病的病例数在500～1000例之间，其中85%为肺部和（或）全身受累，Beaman估计美国奴卡菌病的年发病率为3.5/10⁶，这与澳大利亚皇后岛（约4/10⁶）及法国（约3.4/10⁶）的报道极其相似。我国自1962年后于新疆、江苏、四川、北京、广州、上海、湖北等地亦陆续有奴卡菌病的报道，总例数在34例以上。

奴卡菌病可发生于任何年龄，但成人多于儿童，男性多于女性，男性发病率比女性高2～3倍。无明显季节性。

伴一种或多种危险因素者患奴卡菌病的风险增加。细胞免疫缺陷患者，尤其是患淋巴瘤、获得性免疫缺陷及接受器官移植者发病风险明显增加。本病也与原发性肺泡蛋白沉着症、结核病及其他分枝杆菌病有关，同时，奴卡菌病在慢性阻塞性肺疾病、酒精中毒和糖尿病患者中亦常有报道，但由于这些疾病很常见，因而很难证实它们与奴卡菌病是否具有明确相关性。

临床类型和分类

病因与发病机制

（一）病因

奴卡菌为丝状分枝杆菌，属于原核生物界-厚壁细菌门-放线菌纲-放线菌目-奴卡菌科，广布于世界各地，主要存在于土壤之中，靠分解土壤中的有机物生存，大多需氧，少数厌氧。该菌的共同特性是可形成纤细的气生菌丝，直径约0.5～1.0μm，长约10～20μm。HE、PAS和常规抗酸染色不着色，但革兰、改良抗酸和乌洛托品染色阳性。在室温或37℃培养条件下，奴卡菌在血琼脂、普通琼脂、沙氏琼脂及肉骨汤等多种培养基中均易生长，但生长速度较慢，常需时5天至4周以上。由于奴卡菌呈丝状，形态和染色特征类似于真菌，同时，奴卡菌病呈慢性或亚急性，与许多真菌病相似，因而奴卡菌常常被归为真菌。但由于该菌无完整的核和细胞壁成分，对噬菌体及抗生素的反应亦不同于真菌，因此，该菌实际上应属于细菌。

引起人类疾病的奴卡菌以星形奴卡菌最为多见，84%～94%奴卡菌病由该菌所致，但其常表现为机会性感染，一般在机体免疫功能降低时致病。现认为星形奴卡菌为种属复合物，其包括sensu.Stricto星形奴卡菌、马鼻疽奴卡菌及新星奴卡菌。其他病原菌包括巴西奴卡菌、假巴西奴卡菌、豚鼠耳炎奴卡菌（以前称为豚鼠奴卡菌）及南非奴卡菌，其中巴西奴卡菌在所有致病性奴卡菌中其毒性最强，多引起原发性感染，并可引起暴发流行。

（二）发病机制

大约半数的奴卡菌病发生在健康状况不佳的人群，尤其是机体免疫力低下者，同时，这部分人群并无奴卡菌暴露的增加，这说明完整的宿主防御功能对避免奴卡菌感染相当重要。目前的研究发现，有多种宿主防御机制参与阻止奴卡菌感染。研究发现，中性粒细胞可抑制奴卡菌，尽管其并不能如对普通细菌那样能有效杀灭之。细胞介导的免疫亦相当重要，体外研究证实，激活的巨噬细胞能有效地抑制和杀灭奴卡菌，但未经激活的巨噬细胞则无此功能。T淋巴细胞亦能杀灭奴卡菌，同时其对激活巨噬细胞和其他宿主防御机制相当重要。患慢性肉芽肿性病变者极易发生奴卡菌感染，说明吞噬细胞的呼吸爆发亦具相当的重要性，中性粒细胞对奴卡菌的抑制作用即源于呼吸爆发产生的溶酶体和其他阳离子蛋白。

另一方面，细菌的毒力也与宿主发病有关，毒力高的菌株能抑制巨噬细胞内的吞噬体，使溶酶体活力发生变化，从而有助于病原菌在细胞内存活。而奴卡菌的毒力又与其生长时期有关，当其呈丝状相时，毒力较强，并对吞噬细胞具有抵抗性。奴卡菌的毒力还与其能产生过氧化氢酶及超氧化物歧化酶有关，可能这正是导致奴卡菌对吞噬细胞的呼吸爆发产物极具抵抗力的原因之一。另外，体外研究发现，奴卡菌容易被诱导成L-型，同时L-型奴卡菌已从实验动物及复发的奴卡菌病患者体内分离到，但L-型奴卡菌是否与奴卡病的持续和复发有关，尚不清楚。

此外，Beaman尚发现，奴卡菌具有亲小鼠脑的特性，因此，阐明这种倾向性的机制有可能解释为什么播散性奴卡菌感染容易波及脑部。

症状

星形奴卡菌病呈典型的亚急性或慢性过程，症状常持续1周到数周，伴免疫抑制的患者则起病较急。起病时表现为小叶或大叶性肺炎，以后逐渐演变为慢性过程，与肺结核的表现类似。主要表现为咳嗽、咳少许痰，典型痰液呈黏稠脓痰，但不伴恶臭，可有痰中带血；发热，体温38～40℃左右；食欲不振、体重减轻和全身不适亦较常见。肺部空洞形成时，可有咯血，甚至出现大咯血，但较少见。呼吸困难和胸痛亦少见。病变累及胸膜时，可出现胸膜增厚、胸腔积液或液气胸。肺部奴卡菌病还可直接波及邻近组织，引起心包炎、纵隔炎症及上腔静脉综合征等，但直接扩散到胸壁者少见，其发生率远低于放线菌病。奴卡菌还可侵入血循环而播散到其他部位，引起肺外症状和体征，此约见于50%的肺部奴卡菌病患者。最常见的播散部位为中枢神经系统，约占25%左右，主要表现为小脑幕上脓肿，常为多个，引起头痛、恶心、呕吐及神志不清，除病程较慢外，其与一般的细菌性脑脓肿并无较大差别。脑膜炎较少见，约半数病例与脑脓肿合并存在。其他常见播散部位为皮肤、皮下组织、肾、骨及肌肉。腹膜炎和心内膜炎也有报道。典型的播散常累及少数部位，表现为亚急性或慢性脓肿，脓肿常保持稳定，很少或没有变化，但也可引起广泛的全身播散性脓肿。奴卡菌脓肿较少发生纤维化或窦道形成，此与放线菌脓肿不同。胸部体格检查：病变部位叩诊呈浊音，呼吸音减低，可闻及湿性啰音。

并发症

实验室检查

1、直接镜检

取痰液、脓液、脑脊液、尿液或组织块等标本经消化后再离心集菌，即可制片作直接镜检。奴卡菌用常规HE染色不着色，需进行革兰和改良抗酸染色。镜下见奴卡菌纤细，直径约1μm，以二分裂方式增殖，但单个细胞仍彼此黏附在一起，因而形成较长的分支菌丝。这些菌丝的革兰染色阳性部分在革兰染色阴性部分的点缀下，可形成特征性的串珠状外观。最后菌丝分裂成杵状或球菌样。用改良的Kinyoun法、Ziehl-Neelsen法或Fite-Faraco法进行弱酸脱色，绝大多数奴卡菌具有抗酸性，但实验室培养可使它们失去这一特性。放线菌和链霉菌革兰染色亦呈阳性，但无抗酸特性。而使用一些抗酸染色方法，诸如Ziehl-Neelsen的Putt改良法，则放线菌仍可保持酚品红染色，从而表现抗酸性。因此，这类染色方法不能用于奴卡菌和放线菌的鉴别。

2、奴卡菌培养

将痰液、脓、血、尿液、脑脊液或其他组织标本进行需氧培养，培养基内避免加入抗生素。痰液宜多次送检，常规血培养常呈阴性，但如果采用两阶段培养瓶接种并进行需氧孵育30天以上，则可明显提高培养阳性率。脑脊液或尿液于培养前应进行浓缩，皮肤病损涂片及培养多呈阴性，故需进行活检。

奴卡菌在大多数非选择性介质，包括血琼脂、沙氏琼脂和普通琼脂、肉骨汤和硫乙醇酸盐肉汤中均易生长，但生长速度比大多数细菌缓慢，菌落一般于2～14天开始出现，而特征性的菌落则需4周以上方始出现。由于奴卡菌是较少的几种可利用石蜡作为其唯一碳源的需氧菌之一，因而对于较难诊断的病例，可采用石蜡诱饵法对其进行培养。接种后将固体石蜡置于琼脂表面，如为阳性标本，则可观察到奴卡菌生长。典型的菌落常硬而皱缩，可产生橘色、红色、粉色、黄色、奶油色或紫色色素。部分菌株可产生较深的棕绿色可溶性色素渗入到琼脂中。奴卡菌可产生气生菌丝而使菌落呈干的天鹅绒或粉色样外观。大多数菌株可产生特征性的泥土味。

3、奴卡菌鉴定

（1）传统鉴定法

包括酪蛋白、次黄嘌呤、黄嘌呤、淀粉腺嘌呤等水解实验及糖利用、硝酸盐还原酶产生等。

（2）抗生素敏感性鉴定

体外实验证实，临床重要的奴卡菌的抗生素敏感性有所不同，因而已有人建议，对于较难诊断的病例，可将其作为该菌鉴别诊断的可行性推断实验。

（3）血清学检查

星形奴卡菌可产生特异的55kD蛋白，用这种蛋白作抗原，采用酶免疫实验可对奴卡菌进行快速血清学诊断。该法敏感而特异，且不与结核患者血清起交叉反应。Augeles发现巴西奴卡菌及豚鼠奴卡菌也具有55kD蛋白，并可用点印迹法作奴卡菌感染的诊断，即将含55kD硝酸纤维方块放入无菌培养皿中，加入孵育液，再加待检血清，置37℃孵育1小时，冲洗后立即用4-氯-1萘酚显色。5～10钟后用蒸馏水代替溶液终止反应，在抗原位置处出现颜色反应为阳性，准确率可达100%。

（4）其他方法

近来有人用半巢式PCR方法检测血清和内脏的奴卡菌，该方法快速、敏感，并可用于不易在常规培养基介质中生长的L-型奴卡菌的检测，故明显优于培养法。其他还有用脉冲电子捕捉气液相色谱法检测奴卡菌病患者血清或脑脊液中奴卡菌代谢产物等方法，但皆处于试验阶段，且假阳性率高。

4、血常规及血沉检查

中性粒细胞增高，血红蛋白、红细胞数下降。血沉增快。

诊断要点

由于肺部奴卡菌病起病缓慢，症状和体征无特异性，常造成诊断的延迟。临床医生在考虑到该病可能前，往往已经给予患者短期的抗生素治疗，由此导致奴卡菌培养的阳性率降低，使该病的诊断难度增加。因此，在临床工作中，对于慢性肺炎伴免疫力减低的患者，如淋巴瘤、获得性免疫缺陷综合征、慢性肉芽肿疾病、接受器官移植或糖皮质激素治疗的患者，皆应警惕该病的可能。另外，由于约50%的肺部奴卡菌病伴有肺外播散，因而对上述患者中伴脑、皮肤或肾等感染性炎症而病原体不明者，尤其要考虑到该病的可能。同时，肺部奴卡菌病的确诊取决于实验室检查，病原菌阳性者方可确诊，故对疑为该病者，应进行多途径检查。

鉴别诊断

1、放线菌病

奴卡菌病与放线菌病临床表现类似，但奴卡菌病形成窦道少见，而全身播散的比放线菌病多见。镜下奴卡菌与放线菌形态相似，但放线菌抗酸染色阴性，另外奴卡菌需氧培养，而放线菌厌氧培养也可鉴别。

2、结核病

结核病在我国是多发病和常见病。奴卡菌病临床表现与结核病类似，而且，奴卡菌抗酸染色也阳性。因此，很容易将奴卡菌病诊断成结核病。鉴别的关键在细致的微生物检查，抗酸染色后再用盐酸脱色，如仍阳性就是结核菌，如阴性而硫酸脱色阳性就可能是奴卡菌。

3、肺部肿瘤

肺奴卡菌病临床症状不特异，有的胸片表现为孤立性或多发肺结节，与肺癌难鉴别。如鉴别困难，可考虑侵入性检查手段，如纤支镜或开胸肺活检取病理明确诊断。

4、其他

需与肺部细菌性脓肿等进行鉴别。

治疗

（一）治疗

原则上应进行药敏实验，以选择敏感抗生素，但由于奴卡菌生长缓慢，易凝集及其他特点使其在许多重要检测条件方面皆与普通细菌有所不同，且很少有证据显示药敏检测对临床治疗具有指导意义，故除了药物治疗无效或因特殊原因不能用药的疑难病例外，一般根据临床经验选择有效抗生素。

磺胺药为首选药物，使用较广泛的磺胺类药物为磺胺嘧啶和磺胺甲噁唑，常用剂量为（4～6）g/d，分4～6次使用。疑难病例应监测血浆磺胺水平，使之维持在（100～150）μg/ml。甲氧苄啶与磺胺具协同作用，可提高后者的疗效，复方磺胺甲噁唑[TMP?5～20mg/（kg·d），SMZ?25～100mg/（kg·d），分2～3次使用]治疗肺部奴卡菌病效果良好。

其他抗生素，米诺环素、环丝氨酸、氨苄西林对肺部奴卡菌病亦有一定疗效，但多需与其他抗生素如磺胺等联用。推荐剂量分别为：米诺环素100～200mg/（kg·d），每日3次，氨苄西林1g，每日4次。氨苄西林和红霉素500～750mg，每日4次，亦有一定疗效，红霉素单用对新星奴卡菌有一定效果。

经胃肠外给药的抗生素中使用最广泛者为阿米卡星，常用剂量为0.4g/d，对老年或肾功能减低需进行较长时间治疗者，应监测血浆浓度。β-内酰胺类药物亦有一定疗效，以亚胺培南最佳。此外，头孢噻肟、头孢曲松、头孢呋辛也具有较好抗菌活性，头孢唑林、头孢哌酮和头孢西丁等则抗菌活性较差。含内酰胺酶抑制剂的氨苄西林克拉维酸亦有一定疗效，但临床经验尚不多。

单用抗生素治疗对肺部脓肿效果良好，但对肺外病变则疗效欠佳，对这些病变，尤其是脑脓肿应进行手术治疗，可采用针吸、切除或引流，具体的方法取决于患者的个体情况。如诊断不清、脓肿较大、脓肿呈进行性发展或药物治疗无效者，皆应进行手术治疗。而对脓肿位于难以手术的部位等则应先尝试药物治疗，同时采用CT或MRI仔细监测脓肿大小。

由于奴卡菌感染易于复发因而抗生素治疗疗程宜长，无免疫功能低下的肺部奴卡菌病患者疗程宜达到6～12个月。伴免疫功能低下或伴中枢神经系统感染者，宜持续1年。同时，在治疗结束后，应对患者进行随访，且随访期限应达到6个月。

（二）预后

在磺胺类药物问世之前，肺部和全身奴卡菌病几乎是致死性的，该类药物的应用则明显改善了奴卡菌病的预后。

日常护理

1、注意休息，适当运动，提高机体免疫力。

2、平时注意预防呼吸道感染。

3、可以多吃一些富含维生素、易消化、清淡饮食，避免辛辣刺激性食物。

防治措施

药物对奴卡菌病的预防作用，各家报道不一。但总的来说，该病难作特异性预防，关键在于增强人群体质，同时，医务人员应提高对本病的认识。对伴有免疫力低的患者，要警惕该病的发生，以早期诊断，及时治疗，从而改善其预后。