非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤。疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌。随着我国经济水平提高和生活习惯的西方化，NAFLD的患病率持续上升，未来将成为我国老年人群的第一大肝病，非酒精性脂肪性肝炎患者肝纤维化进展相对缓慢，但失代偿期肝硬化和肝细胞癌通常发生于老年人，因而重视老年NAFLD的诊治对于我国老年慢性肝病的防治具有重大意义。

流行病学

我国发达地区成人NAFLD患病率在15％左右，有逐年上升趋势。在NAFLD患者中，60岁以上者占25％以上，合并肥胖症、糖尿病、高血脂、高尿酸、高血压等代谢综合征的老年人NAFLD发病率明显升高。所有的脂肪肝患者中，最终有2％～8％会发展成失代偿期肝硬化甚至肝细胞癌。

临床类型和分类

病因与发病机制

（一）病因

肥胖、2型糖尿病、高脂血症、胰岛素抵抗等单独或共同成为NAFLI的易感因素。在诸多因素中，胰岛素抵抗较之向心性肥胖等更被认为是导致肝脂质过度沉积的原发病因，特别是老年NAFLD患者。胰岛素抵抗时，脂肪组织、骨骼肌细胞、肝和动脉血管对胰岛素的敏感性降低，脂肪合成代谢减弱，脂蛋白脂酶活性低下，血浆游离脂肪酸和三酰甘油浓度增高，腹部内脏脂肪血液流入门静脉，导致肝暴露在高游离脂肪酸浓度环境中。但也有缺乏危险因素存在的NAFLD病例，亦称隐源性脂肪肝，此类常见于年轻患者，合并肥胖，可能正处在胰岛素抵抗早期。

肝细胞内脂类特别是三酰甘油（脂肪）的沉积是形成NAFLD的一个先决条件。脂类的代谢异常与以下环节有关：①脂类摄入异常。高脂饮食、高脂血症及外周脂肪组织动员增加，促使游离脂肪酸输送进入肝增多；②线粒体功能障碍，游离脂肪酸在肝细胞线粒体内氧化磷酸化和β氧化减少，转化为三酰甘油增多；③肝细胞合成游离脂肪酸和三酰甘油增多；④极低密度脂蛋白合成不足或分泌减少，导致三酰甘油转出肝细胞减少。上述因素造成脂类在肝细胞内异常沉积。

（二）发病机制

其发病机制至今仍有争议，其中二次打击学说最被广泛接受。肥胖、2型糖尿病、高脂血症伴随的瘦素及胰岛素抵抗可引起肝内脂肪堆积，即初次打击；肝细胞在脂肪沉积的基础上更容易发生氧化应激和脂质过氧化，导致肝细胞酶的活性和线粒体功能受抑，肝星状细胞激活增殖，从而诱发炎症和纤维化，此为二次打击。

症状

绝大多数NAFLD患者无任何症状或仅有乏力、右上腹不适等非特异症状，常在常规体检中偶然发现肝大或丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）轻、中度增高，超声、CT检查可提示脂肪肝。临床症状、肝酶水平与肝组织学严重程度无明显相关。发展至肝硬化失代偿期则与其他原因所致肝硬化的临床表现相似。

除肝病相关表现外，?NAFLD患者大多有代谢综合征表现，包括向心性肥胖、血压升高、血糖或糖耐量异常、血脂异常及尿酸增高等。

并发症

少数患者可出现脾大，可有门脉高压（如腹水、水肿、上消化道出血）和急性脑病。

实验室检查

1、血清ALT和（或）AST、GGT持续增高。进展期AST可明显增高，但一般不会大于ALT?2倍。

2、合并代谢综合征患者，可有血脂、血糖、空腹胰岛素和糖化血红蛋白、尿酸、颈动脉超声、心电图及超声心动图检查方面异常。

诊断要点

NAFLD的诊断需符合3项条件

1、无饮酒史或饮酒折合乙醇量＜140g/周（女性＜70g/周）。

2、除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、自身免疫性肝病等可致脂肪肝的特定疾病。

3、肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。

若无肝活检结果，可考虑以下标准

（1）肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准。

（2）有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持续增高半年以上。减肥和改善胰岛素抵抗后，异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者可明确NAFLD的诊断。

鉴别诊断

对疑似NAFLD的患者，要结合临床表现、实验室检查、影像学检查、饮酒史以及病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、Wilson病、糖原贮积症、自身免疫性肝病等进行鉴别。对于排除上述肝损害因素的脂肪肝患者，不明原因的血清ALT升高，最有可能是NAFLD。

酒精性肝病在临床特点、实验室检查和组织学特征上与NAFLD还是存在重叠。乙醇摄入量男性每日饮酒量折合乙醇＜20g（每周＜140g），女性＜10g（每周＜70g）作为“非酒精性”肝病的诊断标准，但实际上不同性别、年龄、种族、个体、饮酒种类和习惯均有差异，很难界定“安全饮酒量”。NAFLD多为肥胖或糖尿病的无症状者，而酒精性肝病临床症状较重，血清胆红素水平较高，AST/ALT比值＞2，肝组织学表现，如Mallory小体、胆管增生、巨大线粒体等较常见。有饮酒史患者常难以确定血清肝酶异常和胎肪肝的确切病因，也存在NAFLD与酒精性因素、代谢性因素、病毒性因素并存的可能。

治疗

（一）治疗

1、完善评估

NAFLD不仅是单独的肝脏疾病，而且是代谢综合征在肝脏的表现。老年NAFLD患者比中青年更容易合并代谢综合征组分，如内脏性肥胖、高血压、血脂紊乱、2型糖尿病等，而且NAFLD死因中排在首位的是动脉硬化性心血管疾病。因此，对于所有的NAFLD患者，均应完善以下代谢综合征相关检查：

（1）人体学指标（身高、体重、腰围）和血压测量。

（2）代谢组分（血脂、血糖、空腹胰岛素和糖化血红蛋白、尿酸）、颈动脉超声、心电图及超声心动图检查。

（3）如空腹血糖≥5.6mmol/L且无糖尿病病史者应做葡萄糖耐量试验（OGTT）。

2、干预生活方式，控制体重

是目前最有效的治疗手段。体重下降3％～5％能改善肝脂肪变，下降10％以上能减轻肝脏炎症程度。减重采用控制饮食和体育锻炼。在保证必需营养的前提下控制每日摄入的热量，饮食搭配上建议低糖低脂，适当提高蛋白质和纤维摄入的平衡膳食。老年人在力所能及的情况下适当进行有氧运动，运动强度以运动后心率（170-年龄）～（200-年龄）间为宜。

3、对于轻度脂肪肝且肝功能异常者，如在增加运动锻炼和调整饮食内容的基础上或在戒酒后仍有肝酶升高，可适当选用抗炎保肝药物。可依药物性能以及疾病活动度和病期合理选用甘草酸制剂、还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、双环醇、水飞蓟宾等，但不宣同时应用过多种类，以免增加肝脏负担。疗程通常需要6～12个月以上。

4、NAFLD合并代谢综合征的处理

（1）合并高血压

65岁老年人的收缩压应控制在150mmHg以下，1级高血压患者以生活方式干预为主。生活方式干预3个月无效和2级或以上的高血压则应开始降压药物治疗。降压药物首选血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）或ARB＋钙拮抗剂。合并脂肪性肝硬化的高血压患者，建议应用非选择性β受体阻滞剂以兼顾降低动脉血压和门脉压力。

（2）合并血脂异常

血脂紊乱经过生活方式治疗3～6个月以上，若血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）仍＞4.14mmol/L时，建议使用他汀类药物以减少心血管事件的发生。尽管尚无证据显示NAFLD患者服用他汀类药物更易出现严重的药物性肝损伤，仍须密切检测肝功能，一旦治疗过程中出现ALT≥3倍ULN或出现胆红素升高，应停药并给予保肝药物治疗。若甘油三酯（TG）仍＞2.3mol/L，需使用药物治疗，尤其TG＞5.6mmol/L时，推荐用贝特类药物降脂治疗。对于TC及总胆固醇均高的患者，血脂接近正常水平后仍需用他汀类和贝特类两种药维持治疗，可早晚分开服用，但需警惕第三类药同时合用会增加不良反应的发生。

（3）胰岛素抵抗或空腹血糖升高的处理

合并空腹血糖受损和（或）糖耐量异常或胰岛素抵抗指数＞3的NAFLD患者以生活方式干预为主。若强化生活方式干预6个月后空腹血糖仍＞6.lmmol/L或餐后血糖＞7.8mmol/L，建议用二甲双胍或吡格列酮等胰岛素增敏剂防治糖尿病，暂不推荐胰岛素增敏剂用于非酒精性脂肪性肝炎患者肝损伤和肝纤维化的治疗。

（4）合并高尿酸处理

合并痛风或高尿酸血症（男性＞420μmol/L，女性＞360μmol/L，生活上尤其注意低嘌呤饮食。在碱化尿液的基础上，药物治疗可选用增加尿酸排泄的药物（如苯溴马隆）或抑制尿酸生成的药物（别嘌醇），但使用苯溴马隆前必须确认老年人的肾功能正常或仅轻度异常（内生肌酐清除率＜30ml/min时禁用）、无尿路结石及尿酸盐。别嘌醇易引起胃肠道反应、剥脱性皮炎、骨髓抑制、肝肾功能损害等不良反应，对于老年人更须密切观察。

5、积极处理肝硬化的并发症。

（二）预后

NAFL进展较慢，肝硬化发生率低，而NASH患者10～15年内肝硬化发生率高达15％～25％。年龄＞50岁、肥胖、高血压、2型糖尿病、ALT增高、AST/ALT＞1以及血小板计数减少等指标是NASH和进展性肝纤维化的危险因素。有关NAFLD的死亡结局研究发现，心脑血管疾病和恶性肿瘤是前两位致死原因，远高于肝相关疾病的死亡率。

日常护理

1、评估患者生命体征、意识及症状。

2、用药指导

药物宣教，观察用药后的反应及效果。

3、饮食指导

低糖低脂饮食，避免高脂、甜食，多食蔬菜水果，避免辛辣刺激性食物，不吃零食，睡前不加餐。

4、运动指导

选择合适的锻炼方式，以有氧运动为宜。

5、心理护理

注意患者的情绪，消除焦虑。

6、健康宣教

（1）遵医嘱按时服药。

（2）建立合理的饮食结构、去掉不良饮食习惯，避免过量摄食、吃零食、夜宵、进食过快等。

（3）戒烟、酒。

（4）进行适当的有氧运动。

（5）每半年测体重、腹围、血压、肝功能、血糖血脂、B超等。

防治措施

1、一级预防

合理膳食，控制体重，慎用或不用皮质激素，四环素等药物，避免接触黄磷，四氯化碳等。

2、二级预防

对高危人群实施血生化和肝脏B超检查。

3、三级预防

患脂肪肝炎时需卧床休息，积极护肝治疗，避免发展成肝硬化、重症肝炎、肝性脑病及肝肾综合征等。

危险因素及干预措施：如发现恶心、呕吐、发热、黄疸、腹水、ALT与AST明显升高，并发肝炎、肝硬化时立即卧床休息，去除病因，给予护肝药物。注意糖、蛋白质及热量维生素的补充，防止发生肝功能衰竭。出现精神异常、嗜睡、合并肝性脑病时，在上述治疗基础上抗肝昏迷治疗。