爱新觉罗·玄烨康熙十二年（1673年）三月，以平南王尚可喜请求归老辽东，但请求留其子之信继续镇守广东为引线，引发了是否撤藩的激烈争论。最后康熙帝认为“藩镇久握重兵，势成尾大，非国家利”，决定下令“撤藩”。
同年十一月，吴三桂在云南发动叛乱，提出反清复明，并于次年派将率军进攻湖南，攻陷常德、长沙、岳州、澧州、衡州等地。他又派人四出散布檄文，声讨清朝。广西将军孙延龄、四川巡抚罗森等许多地方大员纷纷反清。接着，福建耿精忠亦反。在短短数月之内，滇、黔、湘、桂、闽、川六省丢失，一时间清帝国危在旦夕。随后，陕西提督王辅臣、广东尚之信等也相继反叛，叛乱扩大到广东、江西和陕西、甘肃等省。
康熙帝对策是坚决打击吴三桂，决不给予妥协讲和的机会；而对其他的叛变者则大开招抚之门，以此来分化叛军，削弱吴三桂的羽翼，从而孤立吴三桂。在这个方针之下，康熙帝把湖南作为军事进攻的重点，命勒尔锦等统领大军至荆州、武昌，正面抵住吴三桂，并进击湖南，又命岳乐由江西赴长沙，以夹攻湖南。此外，康熙帝又放手重用汉将汉兵作战。
康熙十五年（1676年），陕西王辅臣和福建耿精忠在清军进攻下，先后投降。广东的尚之信也于康熙十六年（1677年）投降。陕、闽、粤以及江西都先后平定。吴三桂局促于湖南一隅之地，外援日削，而清军已由江西进围长沙，其失败之势已成。
康熙十七年（1678年）三月，吴三桂在衡州称帝，国号周，大封诸将。未几即忧愤成疾，于八月病死。吴三桂死后，其部将迎立其孙吴世璠继位，退居云贵。此后，清军先后收复湖南、广西和四川。
康熙二十一年（1681年）冬，清军攻破昆明，吴世璠自杀。
康熙二十年（1681年），郑经中风而死，台湾郑氏王朝发生政变，年仅12岁的郑克塽继任延平王，大权实际上为冯锡范、刘国轩掌握，郑氏官员向心力开始动摇，负责与清朝谈和的傅为霖甚至愿当内应。 姚启圣认为是进攻台湾的好时机，向康熙帝推荐施琅。
康熙二十二年（1683年），康熙以施琅为福建水师提督，出兵攻台，在澎湖大败刘国轩所率领的郑氏海军，收复了台湾。康熙二十三年（1684年），清政府在台湾设一府（台湾府）三县，即台湾县（今台南）、凤山县（今高雄）、诸罗县（今嘉义），隶福建省，并在台湾设巡道一员，总兵官一员，副将二员，兵八千。在澎湖设副将一员，兵二千。从而加强了中央对台湾的管辖，促进了台湾经济文化的发展。
从明末开始，沙俄远征军曾多次入侵黑龙江流域，烧杀抢劫，四处蚕食。康熙二十二年（1683年）九月，清廷勒令盘踞在雅克萨等地的沙俄侵略军撤离清领土。沙俄军不予理睬，反而率兵窜至爱珲劫掠，清将萨布素将其击败，并将黑龙江下游沙俄军建立的据点均予焚毁，使雅克萨成为孤城。但沙俄军负隅顽抗。康熙二十四年（1685 年）正月二十三日，为了彻底消除沙俄侵略，康熙帝命都统彭春赴爱珲，数日攻克雅克萨城，即行回师，留部分兵力驻守爱珲，另派兵在爱珲、墨尔根（今黑龙江嫩江）屯田，加强黑龙江一带防务。
康熙二十四年（1685年）秋，沙俄卷土重来，再次占领雅克萨城。俄军这一背信弃义的行为引起清政府的极大愤慨。次年初，康熙接到奏报，即下令反击。康熙二十五年（1686年）七月二十四日，清军2000多人进抵雅克萨城下，将城围困起来，勒令沙俄侵略军投降。托尔布津不理。八月，清军开始攻城，托尔布津中弹身亡，改由杯敦代行指挥，继续顽抗。八月二十五日，清军考虑到沙俄侵略者死守雅克萨，必待援兵，且考虑隆冬冰合后，舰船行动、马匹粮秣等不便，于是在雅克萨城的南、北、东三面掘壕围困，在城西河上派战舰巡逻，切断守敌外援。侵略军被围困，战死病死很多，826名俄军， 最后只剩66人。雅克萨城旦夕可下，俄国摄政王索菲亚急忙向清廷请求撤围，遣使议定边界。清廷答应所请，准许沙俄军残部撤往尼布楚。
雅克萨之战结束后，双方于康熙二十八年（1689年） 七月二十四日缔结了《中俄尼布楚约》，规定以外兴安岭至海格尔必齐河和额尔古纳河为中俄两国东段边界，黑龙江以北，外兴安岭以南和乌苏里江以东地区均为清朝领土。
清初，西北方居住的蒙古分为漠南蒙古、漠北喀尔喀蒙古和漠西厄鲁特蒙古三大部。漠北喀尔喀蒙古内部又分为扎萨克图、土谢图、车臣等三部，漠西厄鲁特蒙古内部又分为准噶尔、和硕特、杜尔伯特、土尔扈特四部。清军入关之前，漠南蒙古就已归附大清，喀尔喀蒙古和厄鲁特蒙古各部，也与清政府关系密切。
康熙二十六年（1687年）底，沙俄参加中俄边界谈判的全权代表戈洛文，在伊尔库茨克专门接见了噶尔丹的代表，阴谋策动噶尔丹叛乱，支持他进攻喀尔喀蒙古。在沙皇俄国的唆使下，噶尔丹终于率兵进攻喀尔喀蒙古。
康熙二十七年（1688年），噶尔丹亲率骑兵三万自伊犁东进，越过杭爱山，进攻喀尔喀，占领整个喀尔喀地区。喀尔喀三部首领仓皇率众数十万分路东奔，逃往漠南乌珠穆沁（今内蒙古乌珠穆沁旗）一带，向清廷告急，请求保护。康熙一面把他们安置在科尔沁（今内蒙古科尔沁旗）放牧，一面责令噶尔丹罢兵西归。但噶尔丹气焰嚣张，置之不理，反而率兵乘势南下，深入乌珠穆沁境内。对于噶尔丹的猖狂南犯，康熙一面下令就地征集兵马，严行防堵，一面调兵遣将，准备北上迎击，先后在乌兰布通和昭莫多大破准噶尔。康熙三十六年（1698年）二月，康熙鉴于噶尔丹拒不投降，再次下诏亲征。噶尔丹在众叛亲离的情况下，服毒自杀而死。至此康熙时期平定噶尔丹叛乱之战始告结束，喀尔喀地区重新统一于清朝。
噶尔丹死后，策妄阿拉布坦便成为准噶尔部的统治者。随着他的统治地位的巩固和地盘的不断扩大，又滋长了分裂割据的野心，沙皇俄国也积极支持其叛乱。策妄阿拉布坦在沙俄支持下，不断袭击清军据守的科布多、巴里坤（今新疆巴里坤）、哈密等军事重镇，并派兵侵入西藏，进行分裂叛乱活动。由于康熙及时派兵进藏协同藏军进行围剿，才将策妄阿拉布坦叛乱势力赶出西藏。
