明军在攻占大都劶，在徐达和常遇春的统帅下继续向西进攻，先后攻下山西和陕西，并指派冯宗异出击西域重镇临洮，元将李思齐不战而降，兵不血刃取得了进出西域的重要通道。同时，徐达攻取定西州、会州等地。
然而，由于常遇春参加开平之战后暴卒，而徐达又在京之际，扩廓帖木儿趁机回军兰州等地，给明朝造成了重大威胁。
为此，朱元璋决心在甘肃和北面的大漠与北元势力决战。此战明军取得重大胜利，把北元势力逐出关陇地区。随后洪武五年，朱元璋兵分三路出击河西地区，双方互有胜负，最后明军击败河西的北元军队，并率军进入瓜、沙二州，打败驻防的残元军队。
经过几次大战役，明军基本控制了关陇、河西地区，并开始经营该地区。并把此地区变成进取西域、抵御蒙古军队侵扰和防止蒙古与藏族联合的一个决定性战略基地。
明朝虽然掌控了此地区，但不时的叛乱和扰乱贡道的行为却为明政府所不能容忍、永乐二十二年，明政府派遣中官乔来喜、邓诚出使西域，然而却被安定指挥哈三孙散哥及曲先指挥散即思等率众劫杀。
后明仁宗大怒，敕都指挥李英偕康寿等讨伐，这一战给安定和曲先两卫毁灭性打竞技，使其不敢回老家。
到了宣德五年，因曲先卫散即思率不中邀劫往来贡使，明朝派大将史昭率西宁诸卫及安定、罕东诸部伐曲先。此战曲先卫因此而衰落，名存实亡。
明朝始终对西域的战争用兵虽多，但也并非滥用，而是先给予警告后，如果不听，再坚决给予军事打击，总体上而言，明朝对西域的态度是为了防止蒙古跟西域诸国结盟，并在北击蒙古与控制西域重占有主动地位，建立军事重镇甘肃镇来控制。在此镇的辖区内设立了哈密和被称为“关西七卫”的安定、阿端等八个羁縻卫所。
据《明史·西域传》中所记载的明朝经营西域是法汉武帝“断匈奴之右臂”而防备北方蒙古势力。但这种方法要运用得好就需要一个很重要的前提，即把西域完全置于中央政府的统治之下，然而明朝实力和统治界域有限，并不能把西域纳入版图范围。
明初主要敌人是北元残余势力，北元朝廷虽然堕落，但百足之虫死而不僵，蒙古高原上蠢蠢欲动的诸部跟在中原花花世界享受多年的蒙古人可不一样，他们对中原王朝依然具有相对的优势。
在明朝武力最为强大的洪武、永乐时期，主要精力也在于打击蒙古势力，而非经略西域。明朝并不是不想重塑汉唐雄风，但一个蒙古诸部，几十年都搞不定，又拿什么来攻略西域？
从北元朝廷的覆灭，到草原上风起云涌，瓦剌鞑靼的相继崛起，始终威胁着明朝的北疆，帝国的的兵力以及重心都布置在了长期受到威胁的大同、宣府一带。明成祖几次北征的结果，虽然把兴起的蒙古部族按了下去，却根本无法彻底解决。最好的结果不是拉一派打一派。
混乱的草原始终会迎来野心勃勃之辈，一旦明朝停止了对草原的威慑，那么就只能自食其果。从仁宣开始强大起来的瓦剌就是一个很好的例子。瓦剌也先虽然统治天然不稳定，不也在土木堡给了明帝国沉重的一击么。
总而言之，明朝没有实力武力进军西域，尽管西域都是些零散小国。明朝的统治基本盘跟宋朝差别不大，士大夫为主流的统治结果便是国家在财政上没有办法两线作战，勉强能够维持在北面守住蒙古的劫掠而已。
